ウサギに心臓バイオマーカーって使えるのですか？〔専門獣医師解説〕

心臓バイオマーカー

近年、獣医循環器内科において心疾患の鑑別や病態の把握などの詳細な判断においてれ、心房性ナトリウム利尿ペプチド(Atrial Natriuretic Peptide ; ANP)やB-タイプナトリウム利尿ペプチド(B-type Natriuretic Peptide ; BNP)，トロポニンなどの測定が使用されています。特にANPとBNPのナトリウム利尿ペプチドは、ナトリウム利尿作用および血管拡張作用があり、循環血液量や血圧を調節する作用があり、どちらも心不全の診断に役立つマーカーになります〔竹井ら 1996〕。

ANPとBNP

ANP(心房性ナトリウム利尿ペプチド)は、主に心房の心筋細胞によって合成および保存されるペプチドホルモンです。 28アミノ酸のペプチドからなり、心房膨張、アンジオテンシンII刺激、エンドセリン、および交感神経刺激に応じて合成されます。したがって、心不全のために引き起こされる血液量の増加によってANPの値が増加します。動物種によって類似性が偏り、ブタ、ウシ、イヌのANPはヒトと同じ構造ですが、ラット、マウス、ウサギでは12番目のメチオニンが イソロイ シンに置換 され てい ます〔竹井ら.1996〕。BNP(脳性ナトリウム利尿ペプチド)は、主に心室の心筋細胞から分泌されるペプチドホルモンで。32個のアミノ酸のペプチドからなり、選択的な求心性細動脈血管拡張を引き起こし、近位の尿細管におけるナトリウムの再吸収を阻害し、レニンとアルドステロンの放出を阻害します。 ANPと比較して、BNPには潜在的に重要な診断、治療、および予後の影響があります。BNPは動物種 間変異が大きく、これ まで に同定された全ての哺 乳類で構造 が異 なり、ヒトやブタでは32個、ラットでは45個 のアミノ酸からなります〔竹井ら 1996〕。ANPとBNPともに心筋細胞の細胞内で産生されたプレホルモンは生理活性を持つANPならびに BNPと生理活性を持たない N-terminal pro  ANP(NT-proANP)ならびに N-terminal proBNP(NT-proBNP)に切断されて血中に放出されます〔Sudoh et al.1988,Grossmann et al.1975,McDonagh et al.1998〕。

病態判断

ANP

心房の心筋細胞で産生されるANPは、心房筋の伸展刺激によって即座に血中へ分泌されます〔Riegger et al.1990,Spinale et al.1997〕。ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコにおいてANP 反応性が最も強い心細胞は右耳心に局在している報告もあります〔Mifune et al.1992〕。健康犬において、血中 ANP 値は容量負荷による肺動脈楔入圧の上昇と一致して上昇し、容量負荷の軽減によって 低下します〔Ogawa et al.1991〕。さらに，犬や猫のANP 値は肺動脈圧と左心房圧とそれぞれ強く相関します〔Edwards et al.1988,Ogawa et al.1991〕。左心不全の犬における ANP値度は健康犬と比較して顕著に高値を示し、心不全の重症度に関連して相対的に上昇し、僧帽弁閉鎖不全による左心房サイズ(LA/Ao 比)とも有意に相関することが明らかとなっています〔Edwards et al.1988,Ogawa et al.1991〕。これらのことから、ANP値はうっ血性心不全の判定において有用性が高いと考えています。そして、血中 ANP値は分単位で変化することから、循環血液量の増減に対し即時に調節されていると推察されています〔Oikawa et al.1985〕。

BNP

心室の心筋細胞に局在しているBNPは［Grossmann et al.1975,McDonagh et al.1998〕、心室筋の伸展刺激によって開始されるため、血中濃度に反映されるまでは数時間を要し〔Masaki et al.1993,Colston et al.1994〕。僧帽弁閉鎖不全症や拡張型心筋症の犬の重症度に関連してBNP値が上昇することが知られています〔Edwards et al.1988,Williams et al.1994］。

N-terminal proBNP(NT-proBNP)

予後判定

僧帽弁閉鎖不全症ならびに拡張型心筋症の犬を対象にした研究において、 ANP 値が高値だった心疾患犬の生存期間は低値である心疾患の犬よりも短かったことを報告しています〔Takahashi  et al.1992〕。一方で、NT-proBNP においては心不全を発症した僧帽弁閉鎖不全症の犬では心不全を発症しなかった僧帽弁閉鎖不全症の犬と比較して 1 年前から血中濃度が高値であったことが報告されています〔Clavell et al.1993〕。これらのことから、血中 ANP ならびに NT-proBNP値は高値であれば、心不全死に至る可能性が高いことが推察され、心不全の犬の予後評価法として有用であるとされています。

ウサギでの報告

実験動物の心不全のウサギにおいて、心房および左心室におけるANPおよびBNPの研究をしたところ、早期左心不全では、ANPおよびBNPの活性化が観察され、うっ血性心不全ではBNPはさらに顕著に増加しましたが、ANP発現は変化しませんでした〔Lucher et al.2001〕。ウサギでの研究や報告は一部であり、現実的に測定が困難であると思われます。日本では犬や猫、人での測定は可能ですが、ANP ならびに NT-proBNPにせよ、ペプチドの構造が異なり、ウサギの測定には適していません。

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参考文献

■Adachi S.Ito H.Ohta Y.et al.Distribution of mRNAs for natriuretic peptides in RV hypertrophy after pulmonary arterial banding.Am J Physiol268(1 Pt 2):H162-9.1995
■Clavell AL,Stingo AJ,Aarhus LL,Burnett JC.Biological actions of brain natriuretic peptide in thoracic inferior vena caval constriction.Am J Physiol265:R1416-R1422.1993
■Colston JT,Kumar P,Chambers JP,Freeman GL.Altered sarcolemmal calcium channel density and Ca(2+)-pump ATPase activity in tachycardia heart failure.Cell Calcium16:349-356.1994
■Eble DM,Walker JD,Samarel AM,Spinale FG.Myosin heavy chain synthesis during the progression of chronic tachycardia induced heart failure in rabbits Basic Res Cardiol93:50-55.1988
■Edwards BS,Zimmermann RS,Schwab RR,Heublein DM,Burnett JC.Atrial stretch,not pressure,is the principal determinant controlling the acute release of atrial natriuretic factor Circ Res62:191-195.1988
■Grossmann W.Jones D.McLaurin L.P.Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle Clin Invest56(1):56-64.1975
■Kambayashi Y,Nakao K,Mukoyama M et al.Isolation and sequence determination of human brain natriuretic peptide in human atrium.FEBS Lett259:341-345.1990
■Luchner A,Burnett JC,Jougasaki M et al.Evaluation of brain natriuretic peptide as marker of left ventricular dysfunction and hypertrophy in the population.J Hypertens18:1121-1128.2000
■Lucher A et al.Differential expression of cardiac ANP and BNP in a rabbit model of progressive left ventricular dysfunction.Cardiovascular Research51(3):601–607,2001
■Luchner A.Stevens T.Borgeson D.et al.Differential atrial and ventricular expression of myocardial BNP during the evolution of heart failure.Am J Physiol274:H1684-H1689.1998
■McDonagh T.Robb S.Murdoch D.et al.Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction Lancet351:9-13.1998
■Mifune H et al.Fine Structure of Atrial Natriuretic Peptide (ANP)-granules in the Atrial Cardiocytes in the Hamster,Guinea Pig,Rabbit,Cat and Dog.Exp.Anim41(3):321-328.1992
■Masaki H.Imaizumi T,Ando S et al.Production of chronic congestive heart failure by rapid ventricular pacing in the rabbit
Cardiovasc Res27:828-831.1993
■Mukoyama M,Nakao K,Hosoda Ket al.Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans.JCI87:1402-1412.1991
■Ogawa Y,Nakao K,Mukoyama Met al.Natriuretic peptides as cardiac hormones in normotensive and spontaneously hypertensive rats: the ventricle is a major site of synthesis and secretion of brain natriuretic peptide.Circ Res69:491-500.1991
■Oikawa S.Imai M.Inuzuka C.et al.Structure of dog and rabbit precursors of atrial natriuretic polypeptides deduced from nucleotide sequence of cloned cDNA Biochem Biophys Res Commun132:892-899.1985
■Richards AM,Nicholls MG,Yandle TG et al.Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohumoral predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction
Clinical Trial J Am Coll Cardiol137(7):1781-1787.2001
■Riegger GAJ,Elsner D,Forssmann WG,Kromer EP.Effects of ANP-(95-126) in dogs before and after induction of heart failure.Am J Physiol259(6 Pt 2):H1643-8.1990
■Spinale FG,Walker JD,Mukherjee Ret al.Concomitant endothelin receptor subtype-A blockade during the progression of pacing-induced congestive heart failure in rabbits. Beneficial effects on left ventricular and myocyte function.Circulation95:1918-1929.1997
■Stevens TL,Borgeson DD,Luchner A et al.A modified model of tachycardia-induced cardiomyopathy: insights into humoral and renal adaptations Spinale F.Tachycardia-induced cardiomyopathy
■Sudoh T.Kangawa K.Minamino N.Matsuo H.A new natriuretic peptide in porcine brain Nature3;332(6159):78-81.1988
■Takahashi T,Allen P,Izumo S.Expression of A-, B-, and C-type natriuretic peptide genes in failing and developing human ventricles Circ Res71:9-17.1992
■Troughton RW,Frampton CM,Yandle TG et al.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations.Lancet355:1126-1130.2000
■Williams RE,Kass DA,Kawagoe Yet al.Endomyocardial gene expression during development of pacing tachycardia-induced heart failure in the dog.Circ Res75:615-623.1994
■Wei C,Lerman A,Rodeheffer R et al.Endothelin in human congestive heart failure Circulation89:1580-1586.1994
■竹井祥郎ら.心臓から分泌される浸透圧調節ホルモン.魚類を用いて作用の本質を探る.化学と生物 34(8):510‐518.1996