エキゾ哺乳類のリュープロライドなどの長期作用型ホルモン剤の効果？

Powers LV.Long-Acting GnRH Agonists in Exotic Companion Mammals AAVAC-UPAV 2018

Long-Acting GnRH Agonists in Exotic Companion Mammals – AAVAC-UPAV 2018 – VIN

エキゾチックペット哺乳動物における長時間作用型 GnRH アゴニスト

はじめに

長時間作用性ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) アゴニストは、エキゾチックペットの特定の内分泌および生殖器疾患、特にフェレットの副腎皮質疾患の治療に指示されている。その理由として、薬効の持続効果の長さと特定の条件に対する有効性が証明されていること、副作用のリスクが最小限であることで、外科手術のリスクを避ける一手段となっている。

GnRH

GnRHは哺乳類の生殖機能の主要な調節ホルモンで、視床下部の特定のニューロンによって合成され、拍動放出されるデカペプチドホルモンである〔Schoemaker 2018〕。下垂体門脈血は GnRHを下垂体に送達し、そこで GnRHは特定のGnRH受容体に作用して、ゴナドトロピンであるFSH (卵胞刺激ホルモン)とLH(黄体形成ホルモン)の合成と放出を活性化する。FSHとLHは生殖腺(および副腎にも低い程度は作用する)を刺激して、エストラジオールやテストステロンなどの性ステロイドホルモンを生成する。適切なホルモン放出を均衡にするために、負のフィードバックメカニズムも存在する〔Schoemaker 2018〕。

長時間作用型GnRHアゴニスト

GnRHアゴニストは、最初にFSHと LHの急増を引き起こし、その結果に性ステロイドホルモンの濃度が上昇する。しかし、GnRH アゴニストの反復または長期の作用は、下垂体GnRH受容体のダウンレギュレーションを通じてFSHおよびLHの下垂体分泌を抑制し、それによってステロイドホルモンを低下させる。GnRHおよびそのアゴニストは、一般に経口での生物学的利用能が非常に低く、非経口で投与する必要がある。徐放性GnRH アゴニスト製剤は、注射懸濁液または生分解性インプラントとして入手できる。

酢酸リュープロリドおよび酢酸デスロレリン

2,000 を超える様々なGnRH 類似体が合成されており、デスロレリンは GnRHの100倍以上の効力を持つ最も強力な薬剤の1つである〔Schoemaker 2016〕。長時間作用型酢酸デスロレリンインプラントが最近広く利用されるまで、酢酸リュープロリドは、エキゾチックペットの哺乳類で使用される唯一のGnRHアゴニスト製剤であった。酢酸リュープロリドは様々な作用時間を持つ単回注射製剤として入手できる。エキゾチックペットの哺乳類で使用される最も一般的な製剤は、1ヵ月持続型の注射である。この製剤は高価であるため、冷凍庫での経時的な安定性は不明であるにせよ、注射の製剤を調製して分注し、そして凍結保管することが一般的な使用法になっている。生物分解性の酢酸デスロレリンのインプラント製剤は当初、犬での避妊目的に開発されたが、現在フェレットの副腎皮質疾患などの特定の疾患の治療のために、エキゾチックペットの哺乳類で効能外使用として使用されている。

エキゾチックペットの哺乳類における長時間作用型GnRHアゴニストの臨床使用

フェレットにおける副腎疾患

副腎皮質機能亢進症はフェレットでは一般的な疾患である。臨床徴候のみでも容易に診断可能であり、進行性対称性脱毛、搔痒、避妊去勢手術個体での外陰部腫脹、性的攻撃、および前立腺疾患による排尿困難などが特徴的な症状である。フェレットは幼若な年齢で行われる生殖腺切除処置が、視床下部の生殖腺からの負のフィードバックの喪失をもたらし、ゴナドトロピンの持続的な放出と副腎のLH受容体の長期にわたる刺激をする。これは片側または両側の副腎の肥大または新形成(腺腫、癌腫)を引き起こす可能性があり、ステロイドホルモンの上昇を伴う。フェレットの性腺切除時の年齢と副腎皮質機能亢進症には相関関係があり、副腎皮質機能亢進症の発症は平均3.5年である。副腎摘出手術は病変を除去することができるが、手術と全身麻酔にはリスクとコストを伴う。中高齢のフェレットは、多くの併発疾患も起こる。さらに両側の副腎が同時に罹患することが多く、手術が困難になる可能性もある。右側副腎の完全切除は静脈に近接しているため困難である。これらの理由から、副腎皮質疾患の治療のための選択肢として、手術よりも選択されることがよくある。酢酸リュープロリドの注射製剤は、副腎皮質疾患に関連する臨床徴候を軽減するのに効果的であることが示されている。逸話的であるが、報告された投与量は、100～250μ/kg IMである。フェレットは時間の経過とともに治療に抵抗性を示すようになると言われているが、これはおそらく副腎腫瘍によるLHによる調節が失われることが原因の一つとされている。副腎皮質疾患を有するフェレット20頭では、100μg(100～150μ/kg)の酢酸リュープロライドを筋肉注射で単回投与すると、ステロイド濃度が有意に低下し、症状が改善した〔Wagner et al.2001〕。症状の再発までの平均期間は 3.7±0.4カ月であった。治療前と治療後 3～6週間に副腎の超音波検査を受けた12頭のフェレットのうち、研究期間中に副腎のサイズが大きくなったフェレットはおらず、薬剤の副作用も観察されなかった〔Wagner et al. 2001〕。しかし、徐放性の生物分解性酢酸デスロレリンのインプラント製剤が利用できるようになったことで、フェレットの副腎皮質疾患の治療の選択肢が大幅に改善された。最初の研究報告では、3mgのデスロレリンのインプラントに対する15頭のフェレットの臨床反応が評価された〔Wagner et al.2005〕。全てのフェレットで臨床徴候の改善が観察され、ステロイドホルモンの低下は、治療後1ヵ月以内に認められた。臨床徴候の再発は、15頭全てのフェレットで観察され、再発までの平均期間は13.7±3.5(8.5～20)ヵ月であった。同じ著者による最近の研究では、市販の4.7 mgデスロレリン インプラントが評価された〔Wagner et al.2009〕。30頭のフェレットでは、3mgのインプラントを使用した以前の研究と比較して、治療により臨床再発までの平均時間が17.6±5(8～30)ヵ月と延長された。ステロイドホルモンの血漿濃度は、移植後2ヵ月以内に減少した。しかし、継続的な腫瘍増殖と腫瘍転移が両方の研究で観察された〔Wagner et al.2001,Wagner et al.2009〕。最近の研究では、副腎皮質疾患のフェレットに対して4～7mgの酢酸デスロレリンのインプラントのみ(n=35)と副腎切除のみ(n=28)による治療を比較した〔Lennox, Wagner 2012〕。臨床再発までの平均期間は、副腎の摘出群(13.6ヵ月)よりもデスロレリン群(16.5ヵ月)の方が長かった。インプラントを受けたすべてのフェレットは、治療に対する最初の反応を示したが、1頭のフェレットは3ヵ月後に再発した。著者は、手術と同様に、デスロレリンのインプラントによる治療の失敗が観察されていると警告している。Schoemakerら(2008a)の症例報告では、9.5mgのデスロレリンのインプラントが、コルチゾールとアンドロゲン過多の副腎疾患の5歳の避妊済みフェレットに使用され、3週間以内に全ての臨床徴候が消失し、3ヵ月以内にステロイドホルモン値が正常になった〔Schoemaker et al.2008a〕。Prohaczikら(2009)の報告では、副腎皮質疾患の避妊去勢されフェレットに、4.7mgの酢酸デスロレリンを1回インプラントを施され、エストラジオール濃度は減少し、全てのフェレットは治療後 19～21ヵ月で臨床症状は正常に戻った〔Prohaczik et al. 2009〕。 4.7 mg のデスロレリンのインプラントを受けたフェレットの副腎容積を評価する調査においても、長時間作用型酢酸デスロレリン製剤が、副腎腫瘍の発症を減少するに効果的である可能性を示唆した〔Schoemaker 2016〕。

ウサギの副腎疾患

副腎皮質疾患はウサギでは稀である。デスロレリン、リュープロライド、フィナステリド、トリロスタン、またはフルタミドを使用した治療がウサギで試みられ、結果は様々である。去勢手術後に7歳の去勢オスのドワーフウサギで、テストステロン濃度が高く、右副腎の副腎皮質過形成が認められ、酢酸リュープロリドを100～200μ/kg IMで1ヵ月間反復注射することで治療され、臨床徴候が軽減された〔Lennox, Chitty 2006〕。

フェレットの卵巣の遺残

卵巣遺残の治療における GnRHアゴニストの使用は文献に記載されていないが、手術が選択肢にない場合は、本薬剤の治療効果があるかもしれない。著者は卵巣遺残が疑われるメスのフェレットの治療において、酢酸リュープロリドの1ヵ月型の定期的な注射で成功させた。

モルモットの嚢胞性卵巣疾患

モルモットは一般的に嚢胞性卵巣疾患が多発する〔Schoemaker 2016〕。ゴナドレリン二酢酸四水和物(Cystorelin)は、モルモット25 μg/頭 を2週間ごとに2回注射することが、卵巣嚢腫瘍の治療に提案されている〔Mayer 2003〕。効果がない時は卵巣網嚢腫または傍卵巣嚢胞である。4～7歳の未経産雌のモルモット11頭を対象とした研究では、4.7 mg の酢酸デスロレリンのインプラントを1回移植しても、16週間のモニタリング期間中に卵巣嚢腫のサイズが縮小することはなかったが、副作用も認められなかった〔Schuetzenhofer et al. 2011〕。15頭のメスのモルモットを対象に、避妊のために4.7 mgのデスロレリンのインプラントが有効であったと示唆されていたが、移植から10ヵ月後の超音波検査および組織学的所見では、卵巣嚢腫、嚢胞性子宮内膜増殖症、腺筋症、および子宮頸部肥大と過形成が診断された〔Kohutova et al 2016〕。これらの報告を見ると、現時点では長時間作用型酢酸デスロレリンのインプラントをメスのモルモットに推奨することはできない〔Schoemaker 2016〕。

ウサギとげっ歯類の新生物

ウサギを対象に子宮腺癌などの腫瘍性病変の予防における長時間作用型GnRH アゴニストの有効性を調査した研究はない。Geyerら(2016)の報告では、4.7mgの酢酸デスロレリンのインプラントを施されたウサギの半数以上が、2歳前に子宮内膜炎または子宮内膜増殖症を発症した〔Geyer et al. 2016〕。したがってこれらのインプラントは、ウサギの子宮の新生物の長期的な予防には適していない可能性がある〔Schoemaker 2016〕。

ラットの乳腺腫瘍の治療のための酢酸リュープロライドや酢酸デスロレリンのインプラントなどの長時間作用型GnRH アゴニストの使用が報告されている。55日齢のメスのSprague-Dawleyラットを酢酸リュープロライドまたは卵巣摘出術で処置した実験的研究では、7,12-ジメチルベンズ [a] アントラセンによって誘発された乳腺腫瘍の発生率は30%にしか低下しなかった。未治療のコントロールでは78%、一方、卵巣摘出ラットでは腫瘍は発生しなかった〔Hollingsworth et al. 1998〕。Jettら(1999)の報告では、100μg / kg /日で数週間のリュープロライドは、乳腺発癌の抑制において外科的卵巣摘出術と同じくらい効果的であった〔Jett etal。1999〕。Vergneau-Grossetら(2016)では、乳腺線維腺腫のラット 54 頭中2頭に酢酸デスロレリンのインプラントが使用されたが、症例数が少ないため、著者らはラットのこの形態の新生物に対するデスロレリンの有効性に関して決定的な結論を出すことができなかった 〔Vergneau-Grosset et al. 2016〕。

フェレットの性腺抑制

フェレットの避妊去勢手術は繁殖阻止し、臭いを減らし、持続性の過剰エストロゲンによるメスの骨髄抑制を防ぎ、攻撃的な縄張り行動を減らすのに役立つが、生殖腺摘出手術は性腺を除去した際の視床下部と下垂体における生殖腺への負のフィードバックが失われるため、副腎皮質機能亢進症のリスクの増加と関連する〔van Zeeland et al.2014〕。未去勢のオスのフェレットに4.7および 9.4mgの酢酸デスロレリンのインプラントを施すと、テストステロン濃度、精巣量、体臭を減少させ、効果は最大16ヵ月持続し、副作用は認められなかった〔Schoemaker et al.2008b〕。未去勢のオスのフェレットにおいて、4.7 mgの酢酸デスロレリンのインプラントを施すと、最大43か月間の発情抑制が実証されている〔van Zeeland et al. 2014〕。

ウサギの性腺抑制

去勢(精巣摘出)手術は繁殖を制御し、攻撃性、望ましくない性的行動、縄張りのマーキングを減らすために、オスのウサギに有益である。Goericke-Peschら(2015)の研究では、10頭の無傷の思春期前のオスのウサギに 4.7 mgの酢酸デスロレリンのインプラントを1回投与した所、テストステロン濃度と精子形成は、年齢を一致させたコントロール群と比較して90日以上観察したが減少しなかった〔Goericke-Pesch et al. 2015〕。これはインプラントが生殖腺摘出手術の適切な代替手段ではないことを示した。尿道下裂を伴う未去勢のオスウサギの症例報告では〔Arlt et al. 2010〕、4.7 mg のデスロレリンのインプラントによりテストステロンが最初に上昇し、その後 7ヵ月間で濃度が低下し、精巣サイズも50%減少し、このレポートでは精液は分析されなかった。生後60日齢の無傷のメスのウサギにおける4.7 mgの酢酸デスロレリンのインプラントの避妊効果を調査した報告では〔Geyer et al. 2016〕、発情は少なくとも 9ヵ月間抑制され、インプラントが除去された後に再発した。

モルモットの性腺抑制

オスの成体モルモット 5頭において、4.7mgの酢酸デスロレリンのインプラントは、精巣の容積、オスの行動、またはテストステロン濃度に影響を及ぼさず、オスの生殖能力を維持した〔Forman et al.2016〕。Kohutovaら( 2015)の研究では、15頭の無傷のメスのモルモットで4.7 mgの酢酸デスロレリンの単一インプラントが評価された。発情徴候が12ヵ月にわたって観察され、膣閉鎖膜の開口部が変化し、長期化したため、膣感染症のリスクが高まることが懸念された。プロゲステロンは減少したが、エストラジオールは高値のままであった。モルモットは特定のモルモット GnRH を持っており、これはエストラジオール減少の欠如に関与すると推測されている 〔Kohutova et al.2015〕。

ラットの性腺抑制

長時間作用型酢酸デスロレリン 4.7mgのインプラントは、ラットの発情を抑制し、妊娠を防ぐことが示されている〔Alkis et al. 2011,Cetin et al.2013,Grosset et al.2012〕。38頭のオスとメスのラットを対象とした研究 〔Grosset et al.2012〕では、4.7 mgのデスロレリンのインプラントがメスの発情を停止し、少なくとも 7ヵ月間は不妊であった。成体のオスの Sprague-Dawley ラットは、1.1mg のデスロレリンのインプラントで治療され、精巣の大きさを縮小し、ゴナドトロピン濃度を低下させた。去勢による血漿 LH および FSHの増加は、デスロレリンによって抑制された。

表：リュープロライドの投与量

動物種	目的	薬用量	参考文献
鳥	慢性産卵	400 mcg/kg IM 30日毎 (300g以下の鳥)	Mitchell 2005
		750μg/kg　IM　2週毎3回(300g以下の鳥)	Zantop 2000
		500 mcg/kg IM  2週毎3回(300g以上の鳥)	Zantop 2000
モルモット	卵巣嚢種	100μg/kg IM 3週毎	Oglesbee 2011
フェレット	副腎疾患	100μg/kg IM ６週毎	Mitchell 2005
		100‐250μg/kg　4週毎　症状が改善するまで、その後は必要に応じて4-8週毎	Johnson 2006
イグアナ	オスの発情抑制	100μg/kg IM 4週毎	Mitchell 2005

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