専門獣医師が解説するエキゾへのネブライザー療法と薬剤選択〔獣医師向け〕

ネブライザー療法って？

ネブライザー療法とはエアロゾル化された薬物の吸入治療は、透過性膜を透過する薬剤粒子や薬物分解の有無などが深く関与し、その効果は絶対的な効果があるとは言えないかもしれませんが、古くから人医で使用されています。ネブライザー療法は肝臓代謝や腸内細菌叢を崩すようなことも回避できる利点もあり、つまり全身毒性を最小限に抑えて、疾患部位に直接高濃度の薬物が存在するという魅力的な治療法です〔Spink 1986,Smith et al.1995〕。

馬で行われていた？

ネブライザー療法は人の気道疾患の治療に広く使用され、医学文献には膨大な数の報告があります。特に副鼻腔術後患者での有用性が唱えられ〔木村ら2002,春名 2002,竹内ら2002,藤原2002〕、CTスコア法によるネブライザー療法の有用性についても報告があります〔竹野ら 2002〕。獣医学では吸入療法に関する文献はまばらですが、存在するものは小動物種よりも馬への治療の報告が多いです〔Boothe 2000〕。しかし、現在は犬や猫の呼吸器疾患の治療でも積極的にネブライザー療法が取り入れられていますが、その手技(ネブライザーの時間)や薬の選択、薬用量などは決まったものはありません。

動物での問題点は？

生体の呼吸器の防御は、粒子が下部気道(肺)に達するのを防ぐように出来ています。ゴミを吸い込んだ時に咳をするのは、そのためです。ネブライザーのエアロゾル粒子が肺に到達するには、かなりの量を使用しなければなりませんし、粒子の大きさによっては中咽頭に沈着し、肺まで期待する濃度に達しない可能性もあります。もう1つの問題は、人でのネブライザー療法は自発的して吸い込むようにして行われますが、動物では意図的に息止めをしたり、また爬虫類は元々呼吸数が少ない動物なので効果が減少する可能性があります。つまりエアロゾルによる薬物送達には、呼吸数と深さ、息止めの持続時間、1回換気量、および気流速度に依存していることです〔Smith et al.1995〕。

さらに、全ての薬剤がエアロゾル化に適しているわけではなく、薬剤自体(薬剤調製物に含まれる防腐剤)が気道の炎症や気管支収縮なども引き起こし、呼吸障害を悪化させる可能性もあり得ます。

機械は何使う？

ネブライザー療法で使用される主な吸入器には、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、MDI(Metered dose inhaler)、ドライパウダー(DPI)、ソフトミスト(SMI)の 4種類があります。主に使用されるものはジェットと超音波の2つのタイプになります。機械によって作られるエアロゾル粒子のサイズは、適切な薬物浸透を達成する上で最も重要な要因かもしれません〔Current best practice for nebulisers treatment 1997〕。

粒子径に関しては、直径30～70μmの粒子は鼻腔に、20～30μmでは咽頭に、10～20μm では喉頭に、8～10μmでは気管に、5～8μmでは気管支に、3～5μmでは細気管支に、0.5～3μmでは肺胞に沈着します〔境田ら 1998〕。これより小さい粒子は，肺胞に到達しても呼気とともに再び排出されてしまいます〔Spiro et al.1999,Boe et al.2001〕。したがって、正確に治療するには、治療目的や病変部位に応じて粒子の大きさを考慮しなければなりません。機械によって作られる粒子サイズが異なりますが、もちろん薬剤の液滴質量と粘度にもよります。

ネブライザーの機械を呼吸器感染症の動物の治療に使用する場合、医原性の感染症を引き起こさないように、デバイス自体の洗浄や消毒には細心の注意を払って下さい。

ジェットタイプ

空気のジェットを使用して液体を吸い上げます。ジェットネブライザーは毛細管現象を利用して圧縮空気によるジェット気流から粒子を発生させ、小さい粒子のみを噴出させます。本法によって得られる粒子は直径1～15μm と不揃いですが、1μm前後の粒子径が多いため時間をかけてゆっくり吸入させる必要があります。ジェットネブライザーはほとんどの薬剤に使用することが可能で、超音波タイプと比べて安価であり、患者が自宅でも使用しやすいです〔玉置 2015〕。

ジェット式ならコレ！

 

掃除がしやすい！

超音波タイプ

振動メッシュに依存して薬物のエアロゾルを生成します。超音波ネブライザーは，超音波振動により水に分子運動を起こさせて粒子を作ります。この方法では均一な密度の高い粒子が得られ、粒子径は1～5μmであるため、肺末梢部まで到達する利点があります。ただし抗菌薬や去痰薬の一部に超音波振動によって薬理活性が失われるものがあるので、注意しないといけません〔玉置 2015〕。

超音波式ならコレ！

 

滅茶苦茶使いやすい！

使用する薬剤は？

ネブライザー療法では、治療目的に合わせ、加湿剤、抗菌薬、ステロイド、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、粘液溶解薬、血管収縮薬などを単独または併用して使用します。超音波式ネブライザーは、安定性のよい微粒子が比較的均一に得られることから、獣医療でよく利用されています。しかし、薬剤の配合によって霧状のエアロゾルを産生できなくなる場合や、薬剤そのものが超音波で変化することがあり、投薬に問題が生じることがあります。ネブライザー療法に使用する薬剤は液剤でないといけませんので、一般的に吸入用薬剤、点鼻用薬剤、耳科用薬剤が使用されています。これらの薬剤は分類上外用薬ですが、気道に噴霧可能な性状を備え、安定性もよい製品が多いです。他にも注射用薬剤を使用しますが、吸入用薬剤でないと、臭気や味覚が悪くなるものが多く、そして注射用の抗生物質などには、フェノール、亜硫酸水素塩、メチルパラベン、EDTAなどの防腐剤が含まれています。これらの物質は、抗生物質の自発的な無呼吸と嚥下を引き起こす不快な味と臭いを薬に与えます〔Fiel 1998〕。防腐剤は気道の炎症、気管支痙攣、気管支収縮を引き起こし、特に超音波式ネブライザーで使用すると、薬剤の安定性はもとより臭気や味覚などはさらに悪化します。

薬の物理化学的性質もエアロゾル化した場合に大きく影響します。表面張力の低い抗生物質は過度に泡立ち、エアロゾル化が減少します。逆に表面張力の高いβタラクタム系抗生物質はエアロゾル化に抵抗性があります〔Smith et al.1995〕。

加湿剤

気道の加湿には、均一で密度の高い小粒子のエアロゾルを作ることが可能な超音波式ネブライザーが最適です。加湿には生理食塩水が使用されます。人の喘息患者では冷蒸留水の吸入が刺激となり気管支痙攣を起こす場合があり〔Wojnarowski et al.1996〕、また、人の特発性慢性鼻炎患者でも冷蒸留水吸入で過換気を急性発症することがあります〔Cogo et al.1998,Dal Negro et al.1992〕。そのため、加湿剤には蒸留水でなく、生理食塩水を用いるべきでしょう。

粘液溶解剤

全身投与の可能な薬剤が脂溶性で、特に白血球に蓄積する場合には気道へも十分な濃度の薬剤が分配されるように、ネブライザー療法では粘液溶解薬などの補助的な薬剤を用います〔Boothe 2004〕。

アセチルシステイン(ムコフィリン)

粘液を溶解するので頻用されていますが、軽度の硫黄臭や気道刺激があり、気管支炎を悪化させるという欠点もあります。

チロキサポール(アレベール)

界面活性剤で、粘液溶解薬としてよりもエアロゾル粒子の安定剤として使用されます。そのため、ネブライザー薬剤にはルーチンで使用している施設もあるようです。アレベールは炭酸水素ナトリウム2.0％を含むため弱アルカリ性で、さらに経時的に大きなpHの上昇をきたすためにために他剤との配合変化をします。他剤との併用では用時調整が望ましく、配合液の保存は避けたて下さい。添付文書にも「用時調整」との記載があります。

塩酸ブロムヘキシン(ビゾルボン吸入液)

気道分泌液を増加させ粘液を柔軟にします。ビソルボンはpH2.4と低いため、配合時のpH変動と考えられる白濁を生じやすく、配合時に最も問題が生じます。

抗生物質

感染防止の目的で投与されます。投与量の目安ヒトではネブライザー療法における抗菌薬の濃度としては1～5％が推奨されており、それ以上の濃度では粘膜の繊毛機能に対する悪影響があると考えられています。

選択する抗菌薬の投与の条件

これらの 条件に見合う薬剤として、人医ではアミノグリコシ ド系、リンコマイシン、ホスホマイシン、セフメノキシムがあげられいます〔山口ら2012〕。イヌの呼吸器感染症の主要起炎菌は緑膿菌や気管支敗血症菌、猫ではパスツレラ菌ですので、広い抗菌スペクトルを持つものとして、アミノグリコシド系(ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン)やホスホマイシンがよく用いられます。しかし、噴霧に最も頻繁に使用される抗生物質はエアロゾルに適したもの多く、残念ながら十分に確立されたガイドラインはありません。

アミノグリコシド
アミノグリコシド系は溶液として超音波の影響は見られず安定しており、苦みや悪臭がなく、安全性も確立されているためによく使用されます。アミノグリコシド系は多くの感染器感染症に対して効果的で〔Bemis et al.1977〕、副作用も少ないです〔Riviere et al.1981〕。一般的な動物病院で行われている犬猫の呼吸器感染症に対するネブライザー療法では、ゲンタマイシンやアミカシンなどの薬剤を全身投与の用量を、生理食塩水で希釈して、1回の15〜30分のネブライザーが行われています。なお、人医で製造および承認されている吸入の抗生物質はトブラマイシン(トタラマイシン)の1つだけで、人の緑膿菌肺炎による嚢胞性線維症患者の適応薬剤です。

Bacterial pneumonia is most commonly caused by Streptococcus pneumoniae, but it rarely develops in the absence of other disease processes. The author has found that nebulization is an extremely effective treatment in managing respiratory disease in rodents. Aminophylline at 25 mg/ml (1 ml in 9 ml saline or sterile water, nebulize for 20 minutes q12h), gentamicin at 100 mg/ml (0.5 ml in 9.5 ml saline or sterile water, nebulize for 15 minutes q12h), amikacin at 50 mg/ml (1 ml in 9 ml saline, nebulize for 15 minutes q8–12h, and tobramycin at 40 mg/ml (0.25 ml in 9.75 ml saline, nebulize for 15 minutes q12h) have all been effective. Bronchodilators may help in some cases of rodent respiratory disease. Theophylline formulated into a suspension at 10 mg/kg PO q8–12h has been effective.⁵

25 mg / mlのアミノフィリン（9mlの生理食塩水または滅菌水に1ml、12時間ごとに20分間噴霧）、

10 mg / kg PO q8–12hで懸濁液に処方されたテオフィリンは効果的でした。

Monks D, Cowan M. Chronic respiratory disease in rats. Proc AAVAC-UP 2009.

リンコマイシン
リンコマイシンは溶液として 安定しておりネブライザー療法の条件に見合う薬剤で、有効性と安全性が確認されています〔馬場ら 1995b〕が、抗菌スペクトルが限られること、そして超音波式ネブライザー機械の使用時に硫黄臭を発するなどの欠点があります。

ホスホマイシン
溶液として安定しており、比較的広域な抗菌スペクトルを有しています。

セフェム系
セフメノキシムは他のセフェム系に比べて苦味や異臭が少なく、また抗菌スペクトルが広くて有効的で、安全性も確認されています〔馬場ら 1995a〕。人のは慢性副鼻腔炎に対する治療でネブライザー療法(セフメノキシム＋ステロイド剤)が消炎酵素剤の経口薬剤と比較して効性が高いことを示しました〔鈴木 2002〕。

クロラムフェニコール
クロラムフェニコールは外用薬の製剤(クロロマイセチン局所用液5％)があり、感受性を示すことが多いためによく使用されます。

エンロフロキサシン
実際のエアロゾル粒子になった際の効果は分かっていません。バイトリル注射液を噴霧する場合は、成分が気管支収縮を起こすことがあるかもしれません〔Keeble et al.2009〕。

ステロイド

抗炎症、抗アレルギー、肉芽抑制の目的で使用されます。ネブライザー療法では効力が長時間持続するものが望ましく、デキサメタゾンが一般的です。しかし、ステロイ ドの量の用量と効果との関連については不 明な点が多く、下垂体機能にどの程度影響を及ぼすのかという重要な問題もあります。

気管支拡張薬

気管支拡張作用としてアミノフィリンが使用されることがあります。

血管収縮剤

ラマゾリン（トラマリゾン点鼻液）
鼻腔咽頭粘膜の腫脹に有効で、充血除去とそれに伴う過剰な漿液性鼻汁を減少させます。即効性がありますが、効果時間は短いです。

薬剤の配合変化について

ネブライザーに用いる薬剤を２種類以上配合すると、白濁を生じたり、超音波式ネブライザーで薬剤を霧化できなくなることがあります。ビソルボンは、pHが低く配合変化による白濁を各種薬剤と認めやすいのです。

エキゾチックでは？

エキゾチックアニマルに対してのネブライザー療法は、文献で十分にカバーされておらず、ほとんどの参考文献は個人的ならびに経験的な情報として記載されている程度です。

鳥類

ネブライザー療法は鳥の呼吸器疾患の治療において、広く使用されていますが、文献には噴霧療法の具体的な方法や有効性について、明確な記載は見られません。多くは哺乳類の治療に基づいて行われていますが、鳥と哺乳類の間で呼吸の解剖学と生理学に大きな違いがあります。人間の肺胞の直径は0.5～3μm〔境田ら 1998〕、鳥の毛細血管の直径は3〜15μm(鳥種でかなりのばらつきがある)です。つまり肺胞にまで到達するエアロゾル粒子のサイズだと、呼吸粘膜に定着する可能性が低く、呼気とともに排泄する恐れもありますが〔Boothe 2000〕、反対に鳥では血管に吸収する可能性もあります。ネブライザーで使用する薬剤は、全身投与で毒性を示す可能性のある薬物の使用を可能にしますが、エアロゾル粒子の薬剤が実際に鳥の肺や気嚢から吸収されて副作用が出るかどうかは、実際にはあまり研究されていません。しかし、薬物が全身に吸収されない場合でも、ネブライザーのチャンバーの中で鳥の羽毛はエアロゾルの液滴で濡れると、毛づくろいをして薬剤を経口的に摂取します。

アムホテリシンBは鳥でのアスペルギルスの治療で使われますが、ネブライザー療法で使用すると、人では気管支痙攣を起こすと言われ、人では推奨されておらず、完全に全身投与のみに限られています〔Boe et al.2001〕。

鳥類でのネブライザー療法での抗生物質の使用はアミカシン〔Carpenter et al.2001〕、抗真菌剤はアンフォテリシンB〔Carpenter et al.2001〕、テルビナフィン〔Flammer 2003〕などが、効果は不明ですが、よく使用されています。

爬虫類

爬虫類は、種類による解剖や生理が異なり、ネブライザー療法についての見解も大きく異なりますが、全てがよく分かっていません。爬虫類の呼吸器は同等の質量の哺乳類と同様に10〜20％の機能的呼吸領域を持ち、爬虫類はより大きな肺気量を持っていますが〔Wang et al.1998〕、爬虫類の肺は哺乳類よりも厚い血液空気関門も持っています。

気道の解剖学的差異は、気管が曲がりくねっているカメなどでは効果に差が出てきます。呼吸が深くて気道が曲がっていると、同じ粒子でも沈着しなくなります。爬虫類の肺は、実質が不規則に分布している傾向があります。一般的に実質は門の近くで最も密集しています〔Waliach 1998〕。ヘビでは、肺の頭側の1/3がガス交換に関与し、尾側の2/3は気嚢であるためガス貯蔵に関与しています。総括的には、カメは曲がりくねった気管、ヘビは細長い肺の解剖学的構造のために、ネブライザー療法に対する反応が不十分かもしれません。いずれも爬虫類は哺乳類と比べて呼吸数が少ないです。

爬虫類は哺乳類の6〜30倍の量の肺の界面活性剤を持っています〔Wang et al.1998〕。界面活性剤はリン脂質で構成され、哺乳類では、界面活性剤は肺コンプライアンスを高めます。爬虫類では、界面活性剤は呼気中に肺上皮表面が互いに付着するのを防ぎ、過度の肺水腫を抑制します〔Wang et al.1998〕。界面活性剤は滲出液が粘液線毛装置に付着するのを防ぎ、繊毛上皮細胞を浸し、栄養を与える役目をしています。

爬虫類は外気温動物なため、呼吸はも温度の影響を受け、もちろん血液の粘度、血圧、臓器灌流にも影響を及ぼします。ネブライザー療法では、より深い呼吸をすると、急速な浅い呼吸と比較してより深い浸透を可能にします。

爬虫類でのネブライザー療法での抗生物質の使用はアミカシンやゲンタマイシン〔Drew et al.1999〕、ピペラシリン〔Murray 1996〕、セフォタキシム〔Murray 1996〕などが使用されていますが、効果はよく分かっていません。

参考文献
■Boothe DM.Drugs affecting the respiratory system.Vet Clin North Am Exotic Anim Pract3.371-394.2000
■Boothe DM,Drug Affecting the Respiratory System.In Textbook of Respiratory Disease in Dogs and Cats.King LG ed.Saunders. St.Louis.p229-252.2004
■Boe J,Dennis J,O’Driscoll B.European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulisers.Eur Resp J18.228-242.2001
■Bemis DA,et al.JAVMA170.1082.1977
■Blanshard W,Bodley K.Koalas.In Medicine of Australian Mammals.Collingwood.Vogelnest L,Woods R eds.Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation (CSIRO).Victoria, Australia.p227-327.2008
■Carpenter JW,Mashima TY,Rupiper DJ.Exotic Animal Formulary.2nd ed. WB Saunders.Philadelphia.PA.p109-249.2001
■Chaleva EI,Vasileva IV,Savova MD.Absorption of lincomycin through the respiratory pathways and its influence on alveolar macrophages after aerosol administration to chickens.Res Vet Sci57.245-247.1994
■Current best practice for nebulisers treatment.The Nebuliser Project Group of the British Thoracic Society Standards of Care Committee.Thorax.52 Supplement 2.1997
■Cogo AL,Ferrari M,Fugagnoli A et al.Hypo-osmolar aerosol induces hyperventilation in chronic non-asthmatic rhinitics.Respir Med92.9-13.1998
■Cohn LA,DeClue AE,Cohen RL et al.Effects of fl uticasone propionate dosage in an experimental model of
feline asthma.J Feline Med Surg12.91-96.2011
■Drew ML,Phalen DN,Berridge BR,Johnson TL,Bouley J,Weeks BR, Miller HA,Walker MA.Partial tracheal obstruction due to chondromas in ball pythons(Python regius).J.Zoo Wildl.Med30(1).151-157.1999
■Dal Negro RW,Turco PA,Allegra L.Blood gas changes in nonasthmatic rhinitis during and after nonspecific airway
challenge.Am Rev Respir Dis145.337-339.1992
■Dyer D,Van Alstine W.Antibiotic aerosolisation:tissue and plasma oxytetracycline concentrations in parakeets.Avian Dis31.677-679.1987
■Flammer　K.Antifungal Therapy in Avian Medicine.Western Veterinary Conference.2003
■Fiel SB.Aerosolized antibiotic treatment of cystic fibrosis.The J.Resp.Care Practitioners11.79.1998
■Flammer K.Antifungal therapy in avian medicine.In Western Veterinary Conference.2003
■Jones MP.Falconry and raptor medicine.Proc Western Veterinary Conference (WVC).Las Vegas.Nevada.2007
■Kelleher SA.Rabbit Respiratory Diseases.Western Veterinary Conference.2008
■Keeble E,Meredeth A eds.BSAVA Manual of Rodents and Ferrets. British Small Animal Veterinary Association.Gloucester,England:p142–149,288–290.2009
■Meredith A.Respiratory disorders.In BSAVA Manual of Rabbit Medicine and Surgery.2nd ed.Meredith A,Flecknell P eds.BSAVA Publications.Quedgeley.Gloucester.p67-73.2006
■Martel A.Aspergillosis.In Current Therapy in Avian Medicine and Surgery.Speer BL ed.Elsevier,St.Louis.MO.p63-73.2016
■Monks D,Cowan M.Chronic respiratory disease in rats.Proc AAVAC-UP.2009
■Murray MJ.Pneumonia and normal respiratory function.In Mader DR (ed):Reptile medicine and surgery.W.B.Saunders Co,Philadelphia,PA,396-405.1996
■Oglesbee BL.Rodents.In Blackwell’s Five Minute Veterinary Consult:Small Mammal 2nd ed.Oglesbee BL ed.Wiley Blackwell.Ames IA.544-622.2011
■Perry SF.Lungs:comparative anatomy,functional morphology,and evolution.In Biology of the Reptilia Vol19,Gans C,Gaunt AS eds.Morphology G,Visceral Organs.SSAR.1-92.1998
■Riviere JE,et al.JAVMA179.166.1981
■Ramsey I ed.Acetylcysteine (Ilune, Parvolex) POM.In BSAVA Small animal formulary (online).7th ed.British Small Animal Veterinary Association.Quedgeley.UK.2011
■Smith L,Ramsey B.Aerosol administration of antibiotics. Respiration62(suppl).19-24.1995
■Spiro S,MacCochrane G.Airway diseases:pharmacology of the airway.Delivery of medication to the lungs.In　Comprehensive Respiratory Medicine7(36).Albert RK,Spiro SG,Jett JR,eds.Mosby.St Louis.MO.1-6.1999
■Spink RR.Aerosol therapy.In Clinical Avian Medicine and Surgery.Harrison GJ,Harrison GJ,Harrison LR eds.WB Saunders.Philadelphia PA.376-379.1986
■Wojnarowski C,Storm Van’s Gravesande K,Riedler J,et al.Comparison of bronchial challenge with ultrasonic　nebulized distilled water and hypertonic saline in children
with mild-to-moderate asthma,Eur Respir J 9.1896-1901.1996
■Wallach V.The lungs of snakes.In Gans C,Gaunt AS (eds).Biology of the Reptilia Vol19, Morphology G,Visceral Organs.SSAR.93-296.1998
■Wang T,Smits AVV,Burggren WW.Pulmonary function in reptiles.In Gans C,Gaunt AS (eds):Biology of the Reptilia Vol19,Morphology G,Visceral Organs.SSAR.297-374.1998
■境田康三.人工呼吸中の吸入療法：エアゾール療法.救急医22.1195-1198.1998
■鈴木賢二.慢性副鼻腔炎に対する randomized controlled study―エアロゾル療法（セフメノキシム）＋ステロイド剤 VS 経口消炎酵素剤投与.耳展45(補1).17-20.2002
■竹野幸夫,夜陣紘冶,小村良.副鼻腔陰影に及ぼすエアロゾル療法の効果.耳展45(補1).21-25.2002
■木村有一,山田武千代,藤枝重治,森繁人,斎藤等他.ネブライザー療法における副鼻腔自然口開放処置（中鼻道処置）の有効性.耳展45(補 1).26-30.2002
■玉置淳.吸入療法のABC.日本呼吸ケア・リハビリテーション学会25(1).47-52.2015
■竹内万彦,西城隆一郎,石永一,間島雄一.エアロゾル療法の基礎.耳展 45(補1).31-35.2002
■馬場駿吉,宮本直哉,小林武弘,横田明,加藤薫他.副鼻腔炎に対する CMX 鼻科用剤のネブライザー噴霧吸入療法による薬効評価.耳鼻41.192-217.1995a
■馬場駿吉,海野徳二,金井直樹,林達哉,柳内統他.鼻科用Fosfomycin（FOM）の副鼻腔炎に対する臨床的検討.耳鼻41.238-254.1995b
■春名眞一.副鼻腔炎の術後治療としてのエアロゾル療法.耳展 45(補 1).36-40.2002
■藤原啓次,島田純,山中 昇.鼻副鼻腔検出菌とエアロゾル療法について.耳展45(補1).41-50.2002
■山口宗太ら.第35回日本医用エアロゾル研究会パネルディスカッション「エアロゾル療法のガイドラインに向けて」適応となる疾患と薬剤.耳展55(補1).21-26.2012